Los perfiles de mutación genética de las neoplasias neuroendocrinas gástricas no se comprenden completamente. El propósito de este estudio fue caracterizar la patología molecular del carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (NEC) y la neoplasia mixta neuroendocrina mixed no neuroendocrina (MiNEN) del estómago. Los casos quirúrgicos de NEC gástrica (n = 7) y MiNEN (n = 6) se examinaron mediante revisión clínica, inmunohistoquímica, análisis de inestabilidad de microsatélites (MSI) y secuenciación del exoma completo. Los casos de ECN consistieron en tipos de células pequeñas (n = 2) y de células grandes (n = 4). Todos los casos de MiNEN estaban compuestos histológicamente por NEC de células grandes y adenocarcinoma tubular. El análisis de secuenciación del exoma completo detectó mutaciones recurrentes en TP53 en 8 casos (62%), y se observaron con mayor frecuencia en MiNEN que en NEC (100% vs 29%). Mutaciones de desplazamiento de marco de APC se observaron en dos casos de MiNEN. Un caso de NEC de tipo de células grandes tuvo una mutación de cambio de marco con pérdida de heterocigosidad en RB1. Los otros genes mutados (p. Ej., ARID1 y KRAS) fueron detectados en un solo caso cada uno. Se confirmó un alto nivel de MSI en un caso de MiNEN, que albergaba mutaciones en dos genes relacionados con tumores neuroendocrinos (NET) bien diferenciados (MEN1 y ATRX1). En los casos de MiNEN, dos componentes histológicos compartieron mutaciones en TP53, APC y ZNF521, mientras que las alteraciones en CTNNB1, KMT2C, PTEN y SPEN se observaron sólo en componentes neuroendocrinos. En conclusión, TP53 es un gen único, frecuentemente mutado en NEC y MiNEN gástricos, y las alteraciones en otros genes son menos comunes, asemejándose a los perfiles de mutación de los adenocarcinomas gástricos. Las mutaciones genéticas observadas con frecuencia en los NET bien diferenciados fueron poco frecuentes pero no del todo exclusivas.